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生物反應器在生物醫藥產業中的發展
點擊次數:735 發布日期:2022-12-9  來源:百林科BioLink
生物反應器是生物藥研發與生產中細胞培養環節的專用設備,利用生物反應器培養細胞以產生抗原、抗體等產品,是支撐生物制品大規模生產的核心技術。
 
生物反應器的發展歷程
1962年,Capstick等人馴化BHK21細胞實現懸浮培養并將其應用于獸醫疫苗生產。1967年,VanWezel開發了微載體,并在生物反應器中實現了貼壁細胞的培養。生物反應器中懸浮液和載體培養物的發展標志著大規模細胞培養的開始。20世紀80年代后,CHO細胞在懸浮液中培養。治療性抗體生產技術的發展顯著促進了生物反應器在生物制藥行業的應用。到20世紀末,它達到了10000升的規模。目前,隨著補料分批培養,灌注培養和基因工程的發展,生物反應器已發展成為一個平臺,其中細胞用于生產各種病毒載體,活病毒和基于病毒的疫苗。這些生物反應器將傳統系統的低剪切環境與自動化系統的可擴展性相結合,具有更廣闊的應用前景。
 
表1 生物反應器的發展歷程
 
早期生物反應器的設計概念主要基于攪拌微生物發酵的生物反應器。攪拌式生物反應器也是開發最早、研發與生產過程中應用最為廣泛的一類生物反應器。隨著相關技術的不斷成熟,近年來國內外已開發出多種新型生物反應器,新型生物反應器的設計傾向于解決泡沫、剪切力等相關的問題。例如,中空纖維生物反應器、固定和流化床生物反應器、波浪生物反應器、一次性生物反應器等。根據細胞的培養方式,這些生物反應器可分為三種類型:貼壁培養生物反應器,嵌入式培養生物反應器和懸浮培養生物反應器。我們列出了這些生物反應器的優缺點,以及與生物反應器相關的生物安全風險,如表2所示(來源:Front Bioeng Biotechnol)。
 
表2 生物反應器的應用場景
 
一次性生物反應器
一次性生物反應器利用一次性無菌細胞室,細胞培養物在其中保持。該細胞室將交叉污染的風險降至最低,因為它僅用于一種生長操作。
 
目前,一次性反應器已被成功的應用于哺乳動物細胞、昆蟲細胞培養,以及微生物發酵,所涉及的藥品類型有抗體、疫苗、重組蛋白、細胞治療、重組血液制品等,所涉及應用階段涵蓋研發、臨床和大規模商業化生產。據統計,全球有超過25000個波浪式一次性生物反應器工藝袋用于GMP條件下的種子擴增;有超過1500個單位使用一次性攪拌式生物反應器進行藥品生產。
 
在國際上,一次性生物反應器的發展是多次迭代的過程,并產生了波浪混合式、攪拌式、軌道振搖式等不同時期的主流類型。這些基于不同原理開發的一次性生物反應器,對應了不同的細胞類型和最大工作體積。
 
2004年,Hyclone公司推出第一臺攪拌式一次性生物反應器,最大工作體積為250L。其中,波浪式一次性生物反應器在種子細胞擴大培養、對剪切力敏感的哺乳動物細胞培養中應用廣泛。軌道振搖式一次性生物反應器的發展速度相對較慢,主要在氧需求較低的動物細胞和植物細胞的培養,主要局限于實驗室規模的應用,大多用于動物細胞、微藻、昆蟲細胞植物細胞、微生物等的培養。攪拌式一次性生物反應器出現較晚,但發展速度極快,已經成為目前應用最廣的類型。GE、賽多利斯等紛紛推出了工作體積更大的攪拌式一次性生物反應器。
 
一次性生物反應器的優勢
一次性生物反應器擁有豐富的產品線和良好的放大性,不僅可以完成批次培養、補料分批(流加)培養、灌流培養,還可以利用微型反應器進行高通量篩選實驗。
 

與傳統的固定工廠設備相比,一次性技術具有顯著的優勢,特別是在中試規模下?梢钥焖僖雽嶒炇液椭圃煸O施,因為安裝,資格認證和人員培訓要求較低。經過清潔和預滅菌,就可提供更高的可靠性。此外,它們還可以通過縮短周轉時間來提高工廠的產能和靈活性,特別是在發生污染的情況下,減少設置時間,并且由于管道、閥門和儀表要求顯著降低,因此要求占地面積更小。使用一次性用品實施設計變更的速度也更快,從而可以持續改進和集成新技術,例如在線監測系統?傮w而言,這些優勢可顯著降低成本和資源需求,這是生物公司的重點考慮因素。
 
一次性生物反應器由于較難的制造工藝及自控邏輯,一直是本土生物制造企業“卡脖子”的產品,百林科一直致力于為生命科學領域提供先進、高效的工藝解決方案。經過團隊不懈的鉆研,百林科于近期相繼推出了CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應器和CytoLinX BR一次性攪拌式生物反應器及配套耗材。 
    CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應器可以兼容0.3 L-25 L的培養體積,是較為簡單,且混合效果良好的一次性反應器,可實現無級放大生產,為優化工藝提供強大的一次性設備解決方案,可以極大程度的滿足客戶使用需求。
 

圖1 CytoLin® WB一次性波浪式生物反應器
(來源:百林科官網)
 
CytoLinX BR是基于DCS構架開發的一次性生物反應器,底層邏輯采用西門子PCS 7構建,覆蓋了研發至生產,單臺至上游整廠的自控需求,其自控邏輯符合ISA 88控制標準。涵蓋了50 L,200 L,500 L,1000 L,2000 L規模,并提供微泡,中泡,大泡及多種組合的耗材解決方案,滿足各種細胞刁鉆的培養需求,為重組蛋白及抗體放大及生產提供了一個可靠的、高效的解決方案,同時也為一次性生物反應器國產化邁出了一大步。
 

圖2 CytoLinX BR一次性攪拌式生物反應器
(來源:百林科官網)
 
 
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來源:百林科醫藥科技(上海)有限公司
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